מיאסטניה גראביס היא מחלה אוטואימונית המוכרת היטב ונחקרת רבות. מדובר במחלה נדירה המתווכת על ידי נוגדנים עצמיים־פתוגניים, המכוונים כנגד חלבונים שונים בצומת עצב־שריר. המחלה מתאפיינת בהתעייפות שרירים ובחולשה, המשתנים במשך היום ומחמירים לאחר פעילות. השרירים הנפגעים בשכיחות גבוהה במחלה הם שרירי העיניים, שרירים בולבריים וכן שרירי הנשימה ושרירי הגפיים הפרוקסימליים. הנוגדנים המאותרים בדם של החולים הם מסוג IgG1 ו־IgG3 ובכ־80% מהחולים מכוונים כנגד הקולטן הניקוטיני לאצטילכולין (AChR, AChR-Ab). אותם נוגדנים גורמים לנזק בסינפסת העצב שריר על ידי שלושת המנגנונים הבאים: א. חסימה פונקציונלית על AChR, ב. הגברת האינטרנליזציה והדגרדציה של AChR ו־ג. הפעלת מערכת המשלים שגורמת לנזק בממברנה הפוסט־סינפטית. כתוצאה מכך נפגעת התמסורת העצבית וכך סובלים החולים מחולשת שרירים משמעותית.

מיאסטניה גראביס היא מחלה שעלולה להפוך למסכנת חיים כאשר החולשה של הסרעפת והשרירים הבין צלעיים מובילה למצב הקרוי משבר מיאסטני וכשל נשימתי, או כאשר קיימת פגיעה ביכולת הבליעה (דיספגיה) והשיעול, אשר יכולים להוביל לשאיפת מזון, להפרשות לריאות ולהתפתחות דלקת ריאות שאיפתית.

המחלה, כאמור, נדירה והשכיחות בישראל אינה ידועה באופן מדויק. הערכת המומחים הינה כי ישנם כ־1,200 חולי מיאסטניה גראביס כללית בישראל. בעולם מעריכים כי שכיחות מיאסטניה גראביס היא בין 25-4/100,000 והיארעות של 0.4 עד 0.12 מקרים חדשים לכל 100,000 אנשים בשנה. מיאסטניה גראביס יכולה להתחיל בכל גיל ובשני המינים, אך קיימת דומיננטיות של מקרים בנשים (60%-70%) לפני גיל 50. לאחר מכן קיימת דומיננטיות גברית ביחס של 2:1.

ניתן לסווג את המטופלים עם מיאסטניה גראביס לתת קבוצות על פי מאפיינים קליניים, גיל ההופעה, סוג ונוכחות או העדר הנוגדנים העצמיים ופתולוגיה של התימוס. תת קבוצות אלו משקפות הבדלים באפידמיולוגיה, מנגנוני מחלה, חומרת המחלה ובתגובה הצפויה לטיפול. מאפיינים אלה מסייעים להנחות טיפול מותאם אישית. לדוגמה, מטופלים עם מיאסטניה גראביס להם נוגדנים כנגד LRP4י(Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4) נוטים להיות עם מחלה קלה יותר, ואילו מטופלים עם נוגדנים כנגד MuSKי(Muscle-Specific Tyrosine Kinase) וכנראה גם מטופלים עם thymoma נוטים לסבול ממחלה חמורה יותר.

טיפולים במיאסטניה גראביס

למרות היותה מחלה הגורמת לנכות תפקודית ואף היותה לעתים קטלנית, ניתן כיום לטפל במיאסטניה גראביס ביעילות באמצעות טיפולים הכוללים תרופות סימפטומטיות מסוג מעכבי האנזים כולינאסטראז, בטיפולים אימונומודולטורים מהירים (החלפת פלזמה וטיפול באימונוגלובולינים), בתרופות מדכאות מערכת חיסון כרוניות ובכריתת בלוטת התימוס. יש הרבה טיפולים חדשים הנמצאים בשלבי מחקר שונים, קיימים טיפולים שאושרו לאחרונה על ידי ה־FDA כגון Eculizumabי(Soliris) למיאסטניה גראביס עמידה, וכן התרופה שעליה ארחיב - Efgartigimodי(Vyvgart). התרופה אושרה על ידי ה־FDA בדצמבר 2021 ולאחרונה גם קיבלה אישור מלא של הרשות הרגולטורית האירופאית.

מיאסטניה גראביס היא מחלה כרונית אך ניתנת לטיפול, וחולים רבים יכולים להגיע להפוגה מתמשכת בסימפטומים וליכולת תפקודית מלאה. מטרות הטיפול במיאסטניה גראביס הן להפוך את המטופלים לבעלי תסמינים מינימליים או ללא תסמינים כלל, תוך מזעור מירבי של תופעות הלוואי של הטיפולים הניתנים לחולים. הטיפול הוא פרטני ותלוי בגיל המטופל, מחלות הרקע, וחומרת המחלה, זו המוכתבת במיוחד על ידי מעורבות נשימתית או בולברית והתגובה לטיפול הראשון. מספר הנחיות טיפול בינלאומיות זמינות עבור מטופלים עם מיאסטניה גראביס והן מבוססות על הסכמה של מומחים ועל מספר מצומצם של מחקרים קליניים מבוקרים.

למרות שישנם לא מעט טיפולים הנמצאים בשימוש למיאסטניה גראביס, הטיפול הקיים לעתים איננו מספק. יש חולים שסובלים מתופעות לוואי משמעותיות כולל דיכוי חיסוני לאורך שנים רבות וחלקם עדיין סובלים, על אף טיפול מדכא מערכת חיסון, מחולשת שרירים משמעותית. כלומר, כיום יש חולים לא מעטים החיים עם נכות משמעותית ותסמינים מיאסטניים שפוגעים באופן ניכר באיכות החיים ואף נמצאים לעיתים בסכנת חיים ממשית.

Efgartigimodי(Vyvgart)

Efgartigimodי(Vyvgart) הוא התכשיר הראשון מסוגו הפועל במנגנון החסמים ל־FcRn. מדובר במקטע FC של נוגדן הנקשר באפיניות מוגברת לקולטן ה־FcRn. כיצד מנגנון זה מסייע למחלות חיסון עצמי המתווכות נוגדנים? על מנת להאריך את זמן מחצית החיים של נוגדנים בגופנו, כולל נוגדנים עצמיים, קיים מנגנון פיזיולוגי, ייחודי לנוגדני IgG המחזיר את הנוגדנים בחזרה לזרם הדם. התהליך מתרחש בדופן כלי הדם בתאי האנדותל, כאשר המיחזור מבוצע באמצעות הקולטן FcRn. התכשיר Efgartigimod הוא פפטיד מסוג מקטע Fc של נוגדן IgG1 הומאני. פפטיד זה הוא בעל אפיניות מוגברת לקולטן FcRn, ועל ידי היקשרותו מתבצעת חסימה של הקולטן. כתוצאה מקישורו של Efgartigimod לקולטן FcRn, פחות נוגדנים (כולל נוגדנים פתוגניים) עוברים מיחזור ומרביתם נהרסים בליזוזום וכתוצאה מכך רמתם בדם יורדת.

לאחרונה פורסם מחקר ADAPT שבו נמצא כי Efgartigimod מוביל לשיפור משמעותי ומתמשך בחומרת הסימפטומים המיאסטניים בקרב חולים עם נוגדנים לקולטן ל־AChR בהשוואה לקבוצת האינבו. לאור התוצאות המרשימות שהתקבלו אושר Efgartigimod כטיפול במיאסטניה גראביס בחולים חיוביים לנוגדנים לקולטן ל־AChR על ידי ה־FDA, ה־EMA וביפן.

מחקר ADAPT היה ניסוי רב־מרכזי, אקראי, כפול סמיות, פאזה 3 שנמשך 26 שבועות, ומטרתו היתה לבחון את הבטיחות, היעילות והסבילות של Efgartigimod בחולים עם מיאסטניה גראביס כללית. המחקר בוצע ב־56 מרכזים מ־15 מדינות בצפון אמריקה, אירופה ויפן. נכללו במחקר 167 מטופלים חולים (84 בקבוצת Efgartigimod ו־83 בקבוצת האינבו) בני 18 לפחות עם מיאסטניה גראביס כללית שהיו עם ציון מדד נכות Myasthenia Gravis Activities of Daily Livingי(MG-ADL) של לפחות 5. 77% ממשתתפי המחקר היו עם נוגדנים לקולטן לאצטילכולין ושישה מטופלים נכללו עם נוגדנים כנגד MuSK. שאר המטופלים היו SERONEGATIVE MG. הוכללו רק מטופלים יציבים, המטופלים בלפחות טיפול אחד למיאסטניה גרביס כללית. החולים הוקצו באקראי ביחס של (1:1) ל־Efgartigimod (10 מ"ג/ק"ג) או אינבו. הטיפול ניתן בנוסף לטיפול הרקע שקיבלו הנבדקים לפני המחקר.

Efgartigimod ניתן בניסוי במחזורי טיפול שכוללים עירוי פעם בשבוע במינון של mg/kg 10, למשך ארבעה שבועות רצופים. מחזור טיפול נוסף ניתן אם המטופל ענה על הקריטריונים הבאים: א. עברו לפחות שמונה שבועות מתחילת מחזור הטיפול הקודם, ב. ציון מדד MG-ADL של לפחות 5 ו־ג. במטופלים בהם נראתה תגובה קלינית משמעותית על פי מדד MG-ADL, החמרה קלינית עד 2 נקודות מערך הבסיס.

תוצאות המחקר העיקריות

מתוך 129 המטופלים במחקר שהיו חיוביים לנוגדנים כנגד AChR,י68% הגיבו לתרופת המחקר בשיפור של מעל 2 נקודות במדד MG-ADL למשך ארבעה שבועות רצופים (לפחות) במהלך מחזור הטיפול הראשון, לעומת 30% תגובה בקבוצת האינבו odds ratio of 4·95י(95% CI 2·21–11·53, p<0·0001). באופן דומה, 63% מהחולים שטופלו השתפרו בסולם מיאסטניה גרביס כמותית (QMG) במהלך מחזור הטיפול הראשון, בהשוואה ל־14% מהחולים שטופלו באינבו.

בנוסף, 40% מהמטופלים ב־Efgartigimod במהלך מחזור הטיפול הראשון השיגו מצב מחלה אופטימלי של העדר מלא של סימפטומים או סימפטומים מינימליים, לעומת 11.1% מהחולים שטופלו באינבו. שיפור מרשים ודומה נראה לאחר המחזור השני של הטיפול.

באשר למטופלים שהיו שליליים לנוגדנים ל־AChR (MuSK+ ו־Seronegative), התגובה על פי מדד MG-ADL היתה משמעותית הן בקבוצת הטיפול (68%) והן בקבוצת האינבו (63%), אך לא נמצא הבדל בין הקבוצות בשל אפקט אינבו מרשים. מגמה דומה נראתה בבחינת מדד QMG.

תופעות לוואי

Efgartigimod נמצא במחקר כבעל פרופיל בטיחות טוב. תופעות הלוואי השכיחות ביותר שהופיעו במחקר היו כאבי ראש, 29% בקבוצת תרופת המחקר לעומת 28% באינבו, וזיהומים נאזו־פרינגיאליים ב־18% לעומת 12% בקבוצת האינבו. תופעות לוואי חמורות נצפו ב־5% בטיפול עם Efgartigimod לעומת 8% בקבוצת האינבו. שלושה חולים בלבד הפסיקו את הטיפול בקבוצת תרופת המחקר ובמחקר ה־ADAPT לא היו מקרי מוות.

בשל התוצאות המרשימות, מרבית המשתתפים ממחקר ADAPT נכנסו למחקר ADAPT+י(NCT03770403), מחקר המשך בתווית גלויה (OLE), אשר מטרתו להעריך את הבטיחות והסבילות של הטיפול למשך עד שלוש שנים. מחקר זה צפוי להסתיים ב־2023.

בניתוח של ממצאי השנה הראשונה למחקר ה־OLEי(ADAPT+) נמצא כי יעילות הטיפול ממשיכה להיות גבוהה לאורך מחזורי הטיפול הבאים (עד שבעה מחזורי טיפול), עם שיפור קליני משמעותי ואחוזי תגובה דומים על פי המדדים MG-ADL ו־QMG, וכן פרופיל הבטיחות ממשיך להיות טוב, עם שכיחות דומה של תופעות לוואי.

למרות התוצאות המבטיחות במחקר פאזה שלישית אשר פורסמו בעיתונות הרפואית המובילה וכן במחקר ההמשך בתווית גלויה, יש לזכור כי המידע על Efgartigimod בספרות המקצועית נכון להיום הינו מועט. לא ידוע מספיק על מתן התרופה לבדה ולא כטיפול נוסף. כמו כן, נתוני הבטיחות לטווח ארוך מעבר לשנתיים הם מוגבלים. פרסום המעקב בן שלוש שנים עם טיפול זה צפוי בהקדם, בשנת 2023.

לסיכום, תוצאות ניסוי ה־ADAPT מצביעות על כך ששימוש בתרופה Efgartigimod הפועלת במנגנון חדש שבו מופחתת כמות ה־IgG הכללי בדם כולל נוגדנים עצמיים, באופן סלקטיבי דרך חסימת FcRn, היא דרך טיפול יעילה, נוחה ונסבלת היטב עבור חולים עם מיאסטניה גרביס כללית.

התכשיר נמצא בתהליכי רישום בישראל. למידע נוסף, אנא פנו לעלון לרופא המאושר ב־FDA

הכתבה בחסות חברת מדיסון ללא מעורבות בתכנים ואינו מהווה תחליף לייעוץ רפואי

ספרות:

Gilhus, N.E., Tzartos, S., Evoli, A. et al. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers 5, 30 (2019).

Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP, Verschuuren J, Narayanaswami P. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2016 Jul 26;87(4):419-25.

Sussman, J. et al. The Association of British Neurologists’ myasthenia gravis guidelines. Ann. NY Acad. Sci. 1412, 166–169 (2018).

Menon D, Barnett C and Bril V (2020) Novel Treatments in Myasthenia Gravis. Front. Neurol. 11:538. Doi: 10.3389/fneur.2020.00538

Howard JF Jr, Bril V, Vu T, Karam C, Peric S, Margania T, Murai H, Bilinska M, Shakarishvili R, Smilowski M, Guglietta A, Ulrichts P, Vangeneugden T, Utsugisawa K, Verschuuren J, Mantegazza R; ADAPT Investigator Study Group. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalized myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):526-536

Data on File: ARGX-113-1705 Clinical Study Report Interim Analysis 3 - 7 July 2021.