הגישה האגנוסטית מייצגת שינוי פרדיגמה בטיפול בסרטן. באופן מסורתי הטיפול האונקולוגי ניתן בהתאם למקור הגידול והתבסס על מחקרי פאזה 3 אשר השוו טיפול חדש לעומת הטיפול המקובל הקיים. כך לדוגמה נערכו מחקרים שבהם השתתפו מאות מטופלים עם גידול ממקור איבר מסוים, להם ניתן הטיפול החדש - כימותרפיה או טיפול ביולוגי בהשוואה לפרוטוקול המקובל בסוג המחלה ובשלב המחלה. הגישה האגנוסטית מאפשרת להתאים את הטיפול האונקולוגי לגידול לפי המאפיינים הביולוגיים־מולקולריים שלו ולא לפי מקור הגידול. דהיינו, ניתן לטפל בחולים עם סרטן כלשהו - שד, לבלב ואחר - עם אותו טיפול ביולוגי, בהנחה שהם חולקים אותו סמן ביולוגי.

שינוי זה בטיפול מייצג גם שינוי במחקרים הקליניים, כך שניתן לגייס למחקר מטופלים עם גידולים שונים כל עוד הם חולקים סמן ביולוגי משותף. הגישה במחקר המבוסס אגנוסטית מאפשרת להדגים יעילות של טיפול במגוון מחלות שונות ועם מספרי מטופלים קטנים מאלה שנדרשו במחקרים הבוחנים טכנולוגיה חדשה בהיעדר מאפיין אגנוסטי של המחלה. לתרופה הניתנת בהתאמה למנגנון ביולוגי יש פוטנציאל להוכיח יעילות גבוהה ולחסוך רעילות במקרה של חוסר התאמה.

אילו שינויים ביולוגיים משמשים היום לצורך התאמת טיפול אגנוסטי?

השינויים הביולוגיים יכולים לכלול מוטציה נקודתית או איחוי גנומי (fusion) הגורמים לרגישות לתרופה ספציפית. תוצר השינוי הגנומי מוביל לרוב לסיגנל לא מבוקר שמוביל לפרוליפרציית תאים לא מבוקרת. במידה שניתן לעכב באמצעות ההתערבות החדשה את הסיגנל, יוביל הטיפול לפגיעה בתאים המבטאים את השינוי הגנומי, ועל כן באופן ספציפי בתאי הסרטן המבטאים אותו.

סוג נוסף של מאפיין אגנוסטי שזוהה הוא פגיעה במנגנון תיקון נזקי DNA מסוג mismatch repair. זהו אחד ממנגנוני התיקון של נזקי DNA שייחודי לאזורי רצפים קצרים חוזרים של נוקלאוטידים (microsatellites). פגיעה במנגנון זה גורמת לריבוי מוטציות בתא הסרטני בהשוואה לתאים סומטיים. עומס המוטציות המוגבר מיוצג על פני מעטפת התא ומשמש כמאיץ של מערכת החיסון לזיהוי התא הסרטני כזר. על כן, שינוי כזה מאפיין גידולים שמציגים רגישות לאימונותרפיה.

ואכן, התרופה הראשונה שאושרה על ידי רשויות רגולטוריות ברחבי העולם באינדיקציה אגנוסטית, בהתבסס על הביולוגיה של הגידול, היא האימונותרפיה פמברוליזומאב בגידולים שמציגים אי יציבות מיקרוסטליטית גבוהה (MSI-H - microsatellites instability high). מתן של מעכבי נקודות בקרה (checkpoint inhibitors) כגון פמברוליזומאב מגביר את יכולת מערכת החיסון לפעול כנגד התא הסרטני. אפיון הגידולים עם עומס מוטציות מוגבר על רקע פגיעה במנגנון mismatch repair יכוון על כן לבחירה בטיפול אימוני על פני חלופות של כימותרפיה.

במחקר שבוצע על ידי .Dung et al וממצאיו פורסמו בשנת 2017 בכתב העת Scienceי(1) נכללו 86 חולים עם מגוון רחב של גידולים, ביניהם לדוגמה גידולי לבלב, ערמונית, מערכת עיכול, בלוטת התריס, רחם ודרכי מרה – כולם הציגו פרופיל של MSI-H. במחקר הודגם כי שיעור התגובה האובייקטיבי היה כ־50% ללא תלות במקור הגידול. מחקר זה הוביל לראשונה בשנת 2018 לאישור התרופה ללא קשר למקור הגידול. בדיקת ההתאמה לטיפול האימוני נעשית ברקמת הגידול על ידי צביעה אימונוהיסטוכימית לחלבוני התיקון של אזורי המיקרוסטליטים (תשובת הבדיקה תהיה: Mismatch repair proficient/deficient) על ידי בדיקת PCR של רצפים מוכרים באיזורי המיקרוסטליטים לזיהוי של חוסר התאמה (MS - stable/high). הבדיקה מבוצעת בדגימה הפתולוגית הראשונית כבר עם האבחנה או בעת שנשקלת אופציית הטיפול באימונותרפיה.

אינדיקציה נוספת לטיפול אגנוסטי הינה בגידולים עם איחוי NTRK (Neurotrophic tyrosine receptor kinase). חלבוני NTRK קשורים בתפקוד עצבי סנסורי וכאשר נוצרת מוטציה שיוצרת חיבור בין גן NTRK לגן נוסף, נוצר חלבון כימרי שגורם לחלוקת תאים בלתי מבוקרת. למרות שברוב הגידולים מוטציה ייחודית זאת נדירה מאוד, יש מספר גידולי ילדים ומבוגרים נדירים שבהם המוטציה שכיחה. גידולים אלה כוללים לדוגמה קרצינומה סקרטורית של השד ופיברוסרקומה בילדים (מעל ל־90% מהילדים עם גידול זה מבטאים איחוי ב־NTRK). מחקרים הדגימו כי התרופות לרוטרקטיניב ואנטרקטיניב הפועלות כנגד NTRK כימרי מובילות לשיעורי תגובה של 75% עם משך תגובה ארוך (2).

כיווני פיתוח נוספים של טיפולים אגנוסטיים מתמקדים בגידולים עם איחויים בגן RET ו־Homologous recombination deficiencyי(HRD). מוטציה ב־HRD גורמת לפגיעה במערכת תיקון נזקי DNA דו גדיליים ומובילה לרגישות לתרופות מקבוצת מעכבי PARP.

בחודש יוני 2022, מינהל המזון והתרופות (FDA) אישר את הטיפול האגנוסטי עם משלב דברפניב וטרמטיניב (dabrafenib - trametinib) בגידולים סולידיים בעלי מוטציית BRAF V600E כטיפול בקו מתקדם במבוגרים וילדים מגיל שש ומעלה. דברפניב מעכבת את החלבון BRAF כאשר יש בו מוטציה באזור הקינאזה באתר V600, וטרמטיניב מעכבת את החלבון MEK המאוקטב על ידי BRAF. חלבונים אלה הינם חלבוני מפתח במסלול ה־MAP kinase.

באופן פיזיולוגי, מסלול ה־MAPK יביא לחלוקת התא בתנאי שסיגנל ראשוני מתווך את הפעלת המסלול דרך קישור לרצפטור ממברנלי. במצב הפתולוגי, מוטציה מאקטבת במסלול תוביל להפעלתו ולחלוקת תאים לא מבוקרת ללא תלות בסיגנל ובמערכת משוב על המסלול. מוטציה ב־BRAF דווחה בשיעור גבוה, כ־50% מכלל המלנומות, כבר בשנת 2002 במחקרם של .Davies et alי(3). המוטציה הגורמת לאקטיבציה של מסלול ה־MAPK נמצאה קשורה במהלך אגרסיבי של מלנומה גרורתית ושכיחה יותר אצל צעירים, אבל בהתאמה, נמצאה רגישות גבוהה לתרופות המעכבות ספציפית את ה־BRAF המוטנטי. תרופות כמו ומורפניב, דברפניב ואנקורפניב הראו שיעורי תגובה של כ־50% בחולי מלנומה גרורתית כאשר נמצאת המוטציה המתאימה. בהוספה של מעכב MEK (הוא החלבון שמופעל על ידי BRAF) ניתן היה להראות ששיעור התגובה עלה לכ־70% עם הארכת משך התגובה והארכת הישרדות המטופלים בהשוואה למתן מעכבי BRAF לבד.

משלב מעכבי BRAF ו־MEK הוא חלק בלתי נפרד מהטיפול במלנומה המציגה מוטציה ב־BRAF בשלב מחלה גרורתי וכן בשלב הטיפול המונע במחלה אזורית בסיכון גבוה להישנות. את מחקרי הפאזה הראשונה של מעכבי BRAF במלנומה גרורתית ליוו מטופלים עם גידול בלוטת התריס שגם אצלם נמצאה המוטציה ב־BRAF באתר הספציפי – V600. גם בקרב חולים אלה נמצא שיעור תגובה גבוה למעכב BRAFי(4). ממצא זה כיוון למסקנה שהרגישות למעכבי BRAF ו־MEK מאפיינת גידולים שונים. באופן זה נפתחה ההזדמנות להוכחת התועלת בהתוויות שונות. לדוגמה, גידולי ריאה מסוג NSCLC מציגים את המוטציה המתאימה בשיעור של כ־2%. בנוכחות המוטציה צפויה רגישות למשלב דברפניב וטרמטיניב בשיעור דומה לזה המוכר במלנומה וכן משך התגובה והשליטה על המחלה דומים לנתונים המוכרים במלנומה גרורתית (5). גם הטיפול הזה כלול בסל התרופות.

הרחבת ההתוויות בגישה אגנוסטית

קבוצת המחקרים הבאה מייצגת את הרחבת ההתוויות בגישה אגנוסטית - גידולים שונים המציגים את הביומרקר המתאים (מוטציה מאקטבת ב־BRAF V600) נכללים במחקר אחד, בזרועות שונות.

האישור האגנוסטי של דברפניב וטרמטיניב התבסס על ממצאיהם של מספר מחקרים:

במחקר ה־ROARי(6) נכללו חולים עם תשעה גידולים שונים ובכלל זה גידולי בלוטת תריס, דרכי מרה, GIST, גליומות, hairy cell leukemia, מיאלומה נפוצה וגידולי מעי דק. מטופלים עם מוטציית BRAF V600 קיבלו דברפניב וטרמטיניב עד התקדמות מחלה. שיעורי תגובה טובים דווחו בפרסומים שונים על כל קוהורט בנפרד. מחקר ה־NCI MATCHי(7) בוצע בהשתתפות חולים עם מוטציית BRAF V600 בכל אינדיקציה למעט האינדקציות שכבר אושרו (גידולי מלנומה, בלוטת תריס וריאות). בשני המחקרים הודגם כי הטיפול עם דברפניב וטרמטיניב מוביל לשיעורי תגובה גבוהים.

מחקרים נוספים בחנו את השימוש בדברפניב וטרמטיניב בילדים עם גידולים המבטאים את המוטציה BRAF V600. נבחנו בטיחות השימוש ויעילותו(8). בין הגידולים שנכללו היו גליומות - גידולי מוח בילדים שמחלתם התקדמה לאחר טיפול בקווי טיפול מקובלים. בילדים עם low grade glioma הודגם שיעור תגובה של 44% בטיפול מונותרפיה עם דברפניב (במעל 70% ניכרה תגובה או התייצבות המוגדרות כתועלת קלינית) ומשך תגובה ארוך משנתיים (9). בילדים עם glioma high grade הודגם שיעור תגובה של 56% (10). מחקרים אלה מאפשרים מתן טיפול ביולוגי שנסבל היטב בילדים עם מחלה מוחית תסמינית אשר מחלתם התקדמה או לא הגיבה על טיפולים כימותרפיים קשים.

הניסיון המקומי בטיפול עם דברפניב וטרמטיניב

הניסיון הנרחב ביותר נצבר כמובן בחולי מלנומה גרורתית. למעלה מעשר שנים הטיפול נמצא בשימוש ולאחרונה משמש גם במחלה עם מעורבות בלוטות הלימפה האזוריות כטיפול מונע המפחית סיכון להישנות. מעבר לזה, התנסינו בטיפול חמלה במשלב דברפניב־טרמטיניב בנשים עם סרטן שחלה מסוג low grade serous בנוכחות מוטציה ב־BRAF בגידול. זהו גידול נדיר יחסית בקרב גידולי השחלה, הוא מאופיין באוכלוסיית נשים צעירות והעדר תגובה לטיפול כימי. בניגוד לגידולי שחלה השכיחים יותר, הגידול הזה לא מאופיין במוטציה משפחתית בגן BRCA. באחוז גבוה מהגידולים הללו ניתן למצוא שינויים במסלול MAPK ובחלקן (כ־30%) את המוטציה BRAF V600E. מתוך חמש חולות שקיבלו את הטיפול, ארבע נשים הגיבו (ומוסיפות להגיב) באופן מצוין למשך זמן ארוך.

בנוסף, בוצע ב”שיבא” שימוש בדפברניב וטרמטיניב בחולים עם אמלובלסטומה, תהליך גידולי של החניכיים אשר אינו שולח גרורות אך גורם הרס נרחב של הלסת ודורש ניתוחים נרחבים. הניסיון הראשון עם טיפול זה היה במטופל צעיר שהיה מועמד לניתוח אגרסיבי. זיהוי המוטציה הייחודית הוביל לטיפול בדברפניב וטרמטיניב שבעקבותיו עבר המטופל ניתוח משמר. לאחר מטופל זה מטופלים נוספים קיבלו דבפרניב וטרמטיניב לאמלובלסטומה שמאופיינת במוטציה ב־BRAF ונחסך מהם ניתוח רדיקלי הפוגע קשות בתפקוד ובאסתטיקה של הפנים.

דברפניב וטרמטניב ניתנות פומית ותופעת הלוואי העיקרית של הטיפול היא עליית חום. במשך השנים נצבר ניסיון בטיפול בתופעת לוואי זו על ידי פסקי זמן בטיפול, מתן סטרואידים והפחתת מינון. מרבית המטופלים לא נזקקים להפסקת טיפול קבועה אלא מצליחים לשמר רצף טיפולי לאחר תקופת הסתגלות.

אתגרים בטיפול בגישה אגנוסטית

יש להבחין בין מוטציות שמשפיעות על התהליך הסרטני באופן קאנוני והן על התהליך המרכזי בפעילות התא הסרטני (driving mutation) לאלו שהן חלק ממסלול העברת מסרים אבל מושפעות מתהליכים נוספים בתא הסרטני ועיכוב שלהן לא יוביל לתגובה ניכרת. במצבים אלה מעורבות מסלולים אחרים משפיעה גם היא על מסלול החלוקה של התא הסרטני או מייצרת משוב מאיץ חלוקה כאשר אנחנו מעכבים מסלול יחיד. כך לדוגמה, הוצאה מהכללת הטיפול האגנוסטי בדברפניב וטרמטיניב את ההתוויה של גידולי מעי עם מוטציה ב־BRAF. על אף שניתן לזהות את המוטציה הייחודית ב־10% מגידולי המעי הגס, לתרופות המעכבות BRAF ו־MEK אין השפעה. הסיבה לכך נעוצה בחוסר היכולת של מעכבים אלה להשרות חסימה של המסלול בגלל מנגנוני משוב של חלבון ממברנלי בתא הסרטני (EGFR). עיכוב BRAF מוביל באופן פרדוקסלי להאצת השפעת EGFR. המחקרים המובילים בתחום משלבים מעכבי EGFR עם מעכבי BRAF.

אתגר נוסף הוא זיהוי של מוטציות נוספות הגורמות לתפקוד שונה של חלבוני המסלול. כך לדוגמה, בניגוד למוטציה באתר V600, מוטציות באתר 599, 601 ואחרות לא יובילו לרגישות למעכבים המוכרים. במסגרת מחקרים קליניים נבחנות תרופות חדשות שמעכבות גם את המוטציות האחרות.

סיכום

הגישה האגנוסטית מחדשת הכללת טיפולים ביולוגיים בהתאם לסמן מולקולרי של הגידול. לסל התרופות הקרב הוגשה התוויה של שימוש במעכבי BRAF ו־MEK (דברפניב וטרמטיניב) בגידולים הנושאים מוטציה מאקטבת במסלול ה־MAP kinase על סמך מחקרים שהראו פרופיל תועלת גבוה ובטיחות טובה במגוון מחלות (במבוגרים ובילדים). הכללת טיפולים אגנוסטיים בסל התרופות עודנה חדשנית ומחייבת דיוק של דרישות הבדיקה הפתולוגית, הגדרת המחלות הנכללות בהתוויה, שלב המחלה וקו הטיפול שבו יבוצעו הבדיקות או יוצע הטיפול המותאם.

גישה כזו מביאה להתנסות של אונקולוגים במגוון טיפולים ביולוגיים ולהרחבת השימוש בבדיקות לסמנים ביולוגיים. איתור סמנים ביולוגיים שכנגדם יש טיפול מותאם אישית יהפוך לחלק בלתי נפרד מאבחנת המטופל. ”דיוק” הטיפול יאפשר מתן טיפול מיטבי מבחינת יעילות תוך הפחתה בו זמנית של טיפולים בעלי רעילות גבוהה.

הכתבה בחסות נוברטיס וללא מעורבות בתכנים. המידע בכתבה זו נועד לספק מידע קליני רלוונטי לצורכי דיונים הנוגעים למימון ציבורי של התכשיר, טרם האישור הרגולטורי של ההתוויה

ספרות:

Le et al: Science 2017 doi: 10.1126/science.aan6733.

Drilon et al: NEJM 2018  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1714448

Davies et al: Nature 2002: doi: 10.1038/nature00766. Epub 2002 Jun 9.

Flaherty et al: JCO 2009: doi/10.1200/jco.2009.27.15_suppl.9000

Planchard et al:Lancet oncology 2017: doi: 10.1016/S1470-2045(17)30679-4.

Subbiah et al: JCO 2016: doi/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.TPS2604 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28592387/ https://www.thelancet.com/article/S1470-2045(20)30321-1/fulltext

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04439292

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02124772

Hargrave et al: CCR 2019: doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2177.

Hargrave et al: JCO  2022: doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2009